МІСЦЕ РИВАРОКСАБАНУ В ТЕРАПІЇ УСКЛАДНЕНЬ ІШЕМІЧНОГО ІНСУЛЬТУ: ВІД МОЛЕКУЛЯРНИХ МЕХАНІЗМІВ ДО КЛІНІЧНОЇ ПРАКТИКИ
DOI:
https://doi.org/10.32782/2411-9164.24.1-4Ключові слова:
ішемічний інсульт, ривароксабан, ускладнення, вторинна профілактика, геморагічна трансформація, фібриляція передсердь, Фактор Xa, PAR-2, нейрозапаленняАнотація
Терапія пацієнтів після перенесеного ішемічного інсульту (ІІ) нагадує складне балансування між двома критичними загрозами: раннім тромбоемболічним рецидивом та геморагічною трансформацією ішемічного вогнища. У центрі цієї клінічної дилеми знаходиться ривароксабан – прямий інгібітор Фактора Xa. Попри його статус ключового інструменту профілактики, застосування препарату в умовах пошкодженого гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ) створює фундаментальний парадокс, який і став предметом нашого дослідження. Метою роботи було проведення глибокого синтезу даних, що поєднує аналіз коагуляційних та плейотропних механізмів препарату з результатами масштабних рандомізованих клінічних досліджень (ROCKET AF, NAVIGATE ESUS, COMPASS). На основі критичного огляду баз даних PubMed, Scopus та Cochrane Library ми виявили дуалістичну природу дії ривароксабану. З одного боку, як антикоагулянт, він підтвердив високу ефективність у пацієнтів з фібриляцією передсердь, значно знижуючи ризик фатальних внутрішньочерепних крововиливів порівняно з варфарином. Однак у гетерогенній групі інсультів невизначеної етіології (ESUS) препарат не лише не перевершив аспірин, але й підвищив ризик кровотеч, що окреслює межі його застосування. З іншого боку, доклінічний аналіз розкрив неочевидний потенціал молекули: через блокування сигнального шляху FXa/PAR-2 ривароксабан здатен чинити нейропротекторну дію, зменшуючи нейрозапалення та стабілізуючи ГЕБ. У висновках підкреслено, що в реальній клінічній практиці («in vivo») ці плейотропні ефекти часто нівелюються системною антикоагуляцією, особливо при тяжких інсультах. Відтак, сучасна неврологія має відходити від жорстких консенсусних схем початку терапії (правило «1-3-6-12 днів») на користь гнучкої, біомаркер-керованої стратегії, що враховує індивідуальний патогенез пацієнта.
Посилання
Feigin, V. L., Stark, B. A., Johnson, C. O., et al. (2021). Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990–2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Neurol. 20(10), 795–820.
Зозуля, І. С., Волосовець, А. О., Зозуля, А. І. (2015). Щодо діагностики, лікування і профілактики мозкового інсульту. Дистанційне навчання (Health-UA). (З файлу Diagnoztikalikuvannya.pdf)
Masjedi, S., et al. (2024). Post-acute ischemic stroke complications in the intensive care unit: a single-center retrospective study. BMC Neurol. 24(1), 173.
Wang, Y., et al. (2014). Risk of early recurrence after acute ischemic stroke in patients with atrial fibrillation. Stroke. 45(10), 2830–2836.
Дубенко, А. Є. (2016). Сучасні аспекти фармакотерапії порушень згортальної та протизгортальної систем при ішемічному інсульті. ResearchGate. https://www.researchgate.net/publication/309792239
Міністерство охорони здоров’я України. Уніфікований клінічний протокол медичної допомоги: Ішемічний інсульт. Наказ МОЗ № 602 від 03.08.2012. (З файлу 2012_602dod4ykpmd.pdf)
Левицька, О. Р., Громовик, Б. П. (2019). Місце антикоагулянтів у лікуванні та профілактиці ішемічного інсульту (огляд доказової бази використання). Фармацевтичний часопис. 2, 10196. (З файлу chas,+14+Левицька.pdf)
Paciaroni, M., Agnelli, G., Corea, F., et al. (2008). Hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke. Stroke. 39(7), 2149–2156.
Patel, M. R., Mahaffey, K. W., Garg, J., et al. (2011). Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 365(10), 883–891.
Cohen, A. T., Spiro, T. E., Büller, H. R., et al. (2013). Rivaroxaban for thromboprophylaxis in acutely ill medical patients. N Engl J Med. 368(6), 513–523. (Цитування MAGELLAN)
Wilson, D., et al. (2019). Hemorrhagic transformation of ischemic stroke: A review of the role of anticoagulants. J Stroke. 21(3), 263–274.
Tkachov, A. V. (2019). Hemorrhagic transformation of ischemic stroke: the current state of the problem. Medicina Neotložnyh Sostoânij. (4), 29–35.
Антоненко, К. В., Фломін, Ю. В., Гетьман Т.В., та ін. (2023). Сучасні можливості діагностики та лікування фібриляції передсердь для поліпшення вторинної профілактики у пацієнтів з інсультом/ТІА: Наукове положення Української асоціації боротьби з інсультом.
Steffel, J., Verhamme, P., Potpara, T. S., et al. (2018). The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 39(16), 1330–1393.
Hylek, E. M. (2018). Vitamin K antagonists in 2018: still the best option? Pol Arch Intern Med. 128(9), 529–535.
Khan, M. F. Use of New Oral Anticoagulants (NOACs) in Stroke: Practical Considerations. Rotherham NHS Foundation Trust.
Ривароксабан для профілактики інсульту у пацієнтів із фібриляцією передсердь та ТІА. Кардіологія (Health-UA). 2019.
J&J Medical Connect. Use of XARELTO® in Patients With Prior Stroke or TIA. Retrieved from: https://www.jnjmedicalconnect.com/products/xarelto/medical-content/use-of-xarelto-inpatients-with-prior-stroke-or-tia
Perzborn, E., Kubitza, D., Misselwitz, F. (2011). Rivaroxaban: a novel, oral, direct factor Xa inhibitor. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 31(3), 497–501.
Голик, В. А., та ін. (2016). Комплексна нейропротекція при гострому ішемічному інсульті. Судинні захворювання головного мозку 3(74), 29–36. Retrieved from: https://www.google.com/search?q=Angiology.com.ua
Brekelmans, M. P. F., et al. (2019). Pharmacology, clinical implications, and management of bleeding with the new oral anticoagulants. Semin Thromb Hemost. 45(4), 359–371.
Patel, M. R., Mahaffey, K. W., Garg, J., et al. (2011). Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 365(10), 883–891.
Memon, A. N., et al. (2024). Assessing the Safety and Efficacy of Rivaroxaban for Stroke Prevention in Patients with Atrial Fibrillation: A Systemic Review and Meta-Analysis. Cureus. 16(3), e55953.
Містецтво використання антикоагулянтів після гострого інсульту: думка експерта. Неврологія (Health-UA). 2020.
Hart, R. G., Sharma, M., Mundl, H., et al. (2018). Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source. N Engl J Med. 378(23), 2191–2201.
Eikelboom, J. W., Connolly, S. J., Bosch, J., et al. (2017). Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 377(14), 1319–1330.
Writing Group Members, January, C. T., et al. (2024). 2023 ACC/AHA/ACCP/HRS Guideline for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation. Circulation. 149(1), e1–e156.
Zhou, X., et al. (2017). Factor Xa and protease-activated receptor 2 in neuroinflammation: a novel therapeutic target in stroke. Expert Opin Ther Targets. 21(7), 689–698.
Gao, Y., et al. (2019). Rivaroxaban inhibits neuroinflammation by suppressing the Factor Xa/PAR-2 signaling pathway in a rat model of cerebral ischemia-reperfusion. Brain Res. 1721, 146318.
Pfeilschifter, W., et al. (2011). Pleiotropic effects of factor Xa inhibition. Thromb Haemost. 106(5), 817–825.
Kreutz, R. (2012). Pharmacodynamic and pharmacokinetic basics of rivaroxaban. Thromb Haemost. 107(5), 803–811.
Mueck, W., Lensing, A. W. A., Agnelli, G., et al. (2011). Rivaroxaban: population pharmacokinetic analysis in patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Clin Pharmacol. 51(11), 1544–55.
Krenzlin, H., et al. (2020). Factor Xa-inhibitors and their pleiotropic effects in neuroinflammation. J Neuroinflammation. 17(1), 234.
Lee, D. Y., et al. (2015). Rivaroxaban, an oral factor Xa inhibitor, attenuates cerebral ischemic injury in rats. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 35(4), 581587.
Tkachov, A. V., et al. (2018). Rationale for the study of hemorrhagic transformations of cerebral infarcts. Medicina Neotložnyh Sostoânij, 6, 9–14.
Hankey, G. J., Patel, M. R., Stevens, S. R., et al. (2012). Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: A subgroup analysis of ROCKET AF. The Lancet Neurology, 11(4), 315–322.
Ruff, C. T., Giugliano, R. P., Braunwald, E., et al. (2014). Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of randomised trials. The Lancet, 383(9921), 955–962.
Ntaios, G., et al. (2018). Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS): A Work in Progress. Stroke, 49(4), 788–793.
Perera, K. S., et al. (2021). Antithrombotic Therapy for Stroke Prevention in Patients With Embolic Stroke of Undetermined Source. Stroke, 52(1), e27–e37.
Hart, R. G., Catanese, L., Perera, K. S., et al. (2017). Embolic Stroke of Undetermined Source: A Systematic Review and Clinical Update. Stroke, 48(4), 867–872.
Johnson & Johnson Medical Connect. (n.d.). Acute Management of Stroke – Early Anticoagulation with XARELTO®. Retrieved from: https://www.jnjmedicalconnect.com/products/xarelto/medical-content/acute-management-of-stroke-early-anticoagulation-with-xarelto
Heten, A. M., et al. (2021). The 1-3-6-12 day rule for starting anticoagulation after ischemic stroke with atrial fibrillation. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, 30(3), 105575.
Paciaroni, M., et al. (2019). Consensus statement on anticoagulation in patients with atrial fibrillation and acute ischaemic stroke. Thrombosis and Haemostasis, 119(11), 1735–1748.
Seiffge, D. J., et al. (2022). Risk of Hemorrhagic Transformation After Acute Ischemic Stroke in Patients With Atrial Fibrillation Treated With Rivaroxaban. Stroke, 53(4), 1257–1265.
Sanguinetti, R., et al. (2021). Timing of anticoagulation resumption after ischaemic stroke with atrial fibrillation. European Journal of Neurology, 28(9), 2875–2883.
Di Micco, P., et al. (2013). Virchow’s triad in stroke. Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 39(8), 858–864.
Connolly, S. J., Crowther, M., Eikelboom, J. W., et al. (2019). Andexanet Alfa for Acute Major Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. The New England Journal of Medicine, 380(14), 1326–1335.
Cuker, A., et al. (2021). Reversal of direct oral anticoagulants: Guidance from the Anticoagulation Forum. American Journal of Hematology, 96(10), E379–E388.
Fischer, U., Koga, M., Strbian, D., et al. (2023). Early versus Late Anticoagulation for Ischaemic Stroke associated with Atrial Fibrillation. The New England Journal of Medicine, 388, 2411–2421. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2303048
Oldgren, J., Åsberg, S., Hijazi, Z., et al. (2022). Early Versus Delayed Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Therapy After Acute Ischemic Stroke in Atrial Fibrillation (TIMING): A Registry-Based Randomized Controlled Noninferiority Study. Circulation, 146(16), 1194–1204. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060666
Werring, D. J., Jelley, B., Panovska-Griffiths, J., et al. (2024). Optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke with atrial fibrillation (OPTIMAS): a multicentre, blindedendpoint, phase 4, randomised controlled trial. The Lancet, 404(10463), 1513–1523. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)02197-4
Bix, G. J., et al. (2007). Matrix metalloproteinases as therapeutic targets in stroke. Expert Opinion on Therapeutic Targets, 11(10), 1283–1294.
##submission.downloads##
Опубліковано
Як цитувати
Номер
Розділ
Ліцензія
Ця робота ліцензується відповідно до Creative Commons Attribution 4.0 International License.
